化工論文開題報告
題 目 3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的合成
1 研究現狀
1893年, 意大利化學家 biginelli 發現在濃鹽酸催化下, 利用“一鍋煮”法將芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素合成了3,4-二氫嘧啶-2(1h)-酮衍生物(dhpm), 這一合成反應被稱爲biginelli反應或biginelli縮合[1]。近年來研究發現, 一些二氫嘧啶酮類化合物具有重要的藥理活性。因此, biginelli反應的研究引起了人們的極大重視。人們不僅對該反應機理做了深入研究，而且人們對其反應條件的探索和改進以及多樣性產物的合成上做了更多的研究。從而，越來越多的催化劑及合成方法不斷被發現和應用。早在1993年 kappe 就對3, 4- 二氫嘧啶- 2- 酮類化合物的研究進行了詳細的綜述[2]。路軍等人也在XX年對3, 4- 二氫嘧啶- 2- 酮類化合物在20世紀末的研究進行了綜述[3]。該綜述中介紹了催化合成法、固相合成法、研磨合成法等。此處將對近幾年中biginelli 3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物合成研究的新進展做簡要的綜述。隨着越來越多的人投入到該反應的研究中，將來一定會有更好的合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的合成方法被發現。
1.1 催化合成法
1.1.1 在溶劑中的催化反應
XX年，路軍等人發現lewis酸fecl3·6h2o和鑭系金屬鹽lacl3·7h2o對biginelli反應有較好的催化效果，能夠較大的提高反應速率。XX年，劉晨江就以硝酸鑭爲催化劑，經biginelli反應合成了dhpm[4]。與經典biginelli反應相比，它具有條件溫和、反應時間短、產率高和操作簡單等優點。
此外人們還發現了一系列的催化劑能夠有效的催化biginelli反應。XX年裴蕾等人[5]用氨基磺酸等固體酸作催化劑於無水乙醇中以“一鍋煮”的方法成功合成了dhpm。XX年，劉園等人[6]發表在氟化鈣催化作用下， 通過“一鍋煮”法合成了一系列3,4- 二氫嘧啶- 2- 酮衍生物，且該法反應具有條件溫和、反應時間短、產率高及氟化鈣可重複使用的優點。值得一提的是周海霞等人[7]用表面活性劑和質子酸協同催化合成了3,4- 二氫嘧啶- 2- 酮，給我們合成dhpm的新思路。
1.1.2 無溶劑下的催化反應
近十年來，離子液體作爲催化劑和溶劑，由於其污染小、條件溫和、快速高效等優點，越來越受人們關注。XX年，畢曉靜等[8]綜述了，就微波和離子液體在多組分縮合反應中的應用。XX年吳毅斌等人[9]對傳統的biginelli反應作了改進，採用[bpy]bf4 和fecl3•6h2o爲催化劑，在60℃下反應30min 即可高產率得到一系列3,4-二氫嘧啶-2-酮類化合物。與單獨使用氯化鐵或離子液體做催化劑相比，該體系具有反應速率快，反應後處理簡單、環境污染小、反應收率良好等特點。XX年杜玉英等人[10]，也以[bpy][hso4]離子液體爲催化劑對biginelli反應進行了研究。
XX年，劉建利[11]也以cdcl2爲催化劑，在微波輻射及無溶劑條件下合成了一系列dhpm。該合成反應條件溫和、反應時間短、操作簡便、產率高, 是一種環境友好型催化反應。近年來,有機金屬磺酸鹽由於具有催化活性高、對環境友好等優點而逐漸取代傳統lewis酸, 廣泛用於有機合成反應中。XX年，宋志國等人[12]以鄰甲基苯磺酸銅爲催化劑,在90℃、無溶劑條件下,“一鍋煮”法也高產率合成了 3, 4-二氫嘧啶-2-酮。
1.2 兩相合成法
XX年，bose等[13]運用以水爲基礎的兩相反應過程，用對甲苯磺酸作催化劑，成功合成了biginelli產物。由此，應用反應熱的放熱原理，一種建立在水爲基礎上的兩相合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的新途徑被提出。水作爲有機反應溶劑具有價廉、綠色、副反應少、產物易分離、損失少等衆多優點，所以一直被認爲是最理想的溶劑，也因此備受關注。XX年，周海霞等人[14]就用此方法，以氨基磺酸作催化劑製備了一系列3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，收率高達93%。XX年，丁新宇等[15]也用兩相法，用三氯乙酸催化合成了3,4-二氫嘧啶-2-酮，收率91%，溶劑可重複使用。
1.3 綠色合成法
1.3.1 微波促進合成法
微波促進有機化學反應始於 1986年。由於微波促進反應可在溶液中或固態下進行, 具備反應時間短、操作簡單且對環境無污染等優點, 因此近年來微波促進有機合成已成爲合成有機化學的研究熱點之一。XX年，戴衝之等人[16]，用nh4cl 作爲催化劑，用無水乙醇作溶劑，在微波輻射下大大提高了biginelli反應的收率。此改進方法具有催化劑廉價易得、反應時間短、收率高、操作簡便等優點。XX年王東超等人[17]在微波輻射下，僅以六水合三氯化鐵爲催化劑，在無水乙醇中迴流, 高效地合成了dhpm, 反應時間短、操作簡便、環境友好。XX年李小六等人[18]利用微波促進的方法，通過biginelli反應，以三氟醋酸( 或冰醋酸) 爲催化劑，簡便、高效地合成了3, 4-二氫嘧啶-2-酮衍生物。
1.3.2 其他綠色合成法
人們通過大量的研究工作，除微波促進合成法外，還發現許多對環境友好的biginelli合成方法。如:研磨合成法、超聲合成法、固相合成法等[19]，在這裏將不做一一介紹。
2 選題意義
近年來人們通過對dhpm類化合物藥理活性的研究, 發現此類化合物具有鈣拮抗、降壓, α1a-拮抗和抗癌等活性[20]。某些從海洋生物中分離出來的胍類生物鹼有抗病毒, 抗真菌和抗癌活性，據報道有些甚至有望成爲治療艾滋病的藥物。 而biginelli 反應在某些天然產物生物鹼的全合成中有廣泛的應用, 尤其在許多胍類海洋生物鹼的全合成中十分重要[21]。經典biginelli反應的縮合產物dhpm結構中含有n(1), n(3)兩個氮氫、c(2)-硫羰基/羰基、c(4)-次甲基氫、c(5)-酯基/酰基和c(6)-甲基等活性基團, 因而極易發生各種化學反應生成結構新穎的嘧啶雜環化合物[22]。這些新的dhpm類化合物具有巨大的藥用價值。可是傳統的biginelli合成法反應時間長、產率低，而某些新的合成方法又有催化劑昂貴、污染環境的缺點。所以開發產率高、成本低廉、反應時間短、操作簡單、綠色無污染的biginelli新方法對3, 4-二氫嘧啶-2-酮類化合物的開發應用具有重要意義。
3 研究方法
kappe 通過1h/13c 核磁共振檢測及截留試驗確證了該反應的機理[23]爲：首先在酸催化劑作用下，芳香醛或酮與脲發生縮合反應，生成酰基亞胺正離子中間體，該中間體再與乙酰乙酸乙酯作用得到一種開鏈酰脲，然後進行分子內反應而得到3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物。
查閱相關文獻，選擇合適的、可行的合成方法(本實驗選用微波輻射法合成)。
按照成本最低收率最高原則確定最優物料比。
用控制變量法尋找最佳反應功率及溫度。
同樣用控制變量法確定最優反應時間。
4 研究內容
自發現 biginelli反應以來，雖然對合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的研究已經很多，但用不同的1,3-二酮類化合物代替“三乙”合成dhpm類化合物新產品研究得並卻不多。所以，本實驗將對苯乙酮代替乙酰乙酸乙酯合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的方法進行研究。並測定其熔點，紅外光譜等對產物進行表徵。
(1)查閱相關文獻，全面瞭解3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的合成方法，選擇操作簡易、產率高、綠色無污染、成本低廉且符合自己試驗條件的合成路線及催化劑。本實驗選用微波輻射法合成。
(2)在微波反應管中依次加入尿素、苯乙酮、苯甲醛及催化劑，迅速安裝到微波合成儀中設定工作的溫度、功率和反應時間進行反應。待反應結束，冷卻一段時間。
(3)將反應得到的混合物抽濾，固體分別用冷水、體積分數爲20%的乙醇水溶液洗滌。再將該固體用無水乙醇重結晶。母液濃縮後，用石油醚、乙酸乙酯柱層析分離。合併產物，計算產率。
(4)測定實驗產物的熔點，與文獻值進行比對。繪製其紅外光譜圖並進行分析。總結實驗中的不足，以便進一步優化。
(5)改變催化劑、原料比例、反應溫度、功率及反應時間重複上述實驗操作，以確定最優的合成方法。
5 參考文獻
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